На пути к надежному пероральному лечению серповидно-клеточной анемии

Для миллионов людей во всем мире, страдающих серповидно-клеточной анемией, существует лишь несколько вариантов лечения, которые включают рискованную трансплантацию костного мозга, генную терапию или другие методы лечения, направленные на устранение подмножества симптомов. Сегодня исследователи расскажут об открытии небольшой молекулы, способной устранить первопричину серповидно-клеточной анемии за счет повышения уровня гемоглобина плода, здоровой формы, которую взрослые обычно не вырабатывают. Препарат можно приготовить в виде удобной ежедневной таблетки.

Исследователи представят свои результаты сегодня на весеннем собрании Американского химического общества (ACS).

«Используя наш запатентованный зонд малых молекул и библиотеки направляющих РНК CRISPR, мы проверили релевантную для заболевания клеточную модель, которая позволила нам точно определить цель лечения», — говорит Иван В. Ефремов, доктор философии, старший директор, руководитель отдела медицинской химии Fulcrum Therapeutics, которая представляет работу.

Серповидно-клеточная анемия возникает, когда ген, ответственный за команду клеток производить два из четырех белков гемоглобина, содержит ошибку. Мутация заставляет гемоглобин принимать жесткую серповидную форму, что приводит к снижению транспорта кислорода по всему телу. Клетки неправильной формы застревают в кровеносных сосудах , вызывая болезненные эпизоды, известные как вазоокклюзионные кризы. Клетки также умирают намного раньше, чем нормальные эритроциты, что приводит к анемии. Помимо этих симптомов, пациенты подвержены высокому риску развития инсульта, сердечных заболеваний, почечной недостаточности и других опасных для жизни состояний.

Интересно, что пациенты с серповидноклеточными клетками не начинают жизнь с нарушенным гемоглобином. Находясь в утробе матери, люди вырабатывают «эмбриональный» гемоглобин, который нормально переносит кислород. Однако через три или четыре месяца после рождения клетки перестают экспрессировать гемоглобин плода и переходят на взрослую версию. Гемоглобин взрослых, экспрессируемый пациентами с серповидноклетками, является дефектным, но они все еще несут в своем костном мозге стволовые клетки, способные производить гемоглобин плода.

Пациенты с так называемым наследственным постоянством гемоглобина плода автоматически используют этот ресурс. «У них есть серповидно-клеточная мутация, но дополнительные мутации приводят к продолжению экспрессии гемоглобина плода во взрослом возрасте», — говорит Кристофер Моксхэм, доктор философии, главный научный сотрудник Fulcrum Therapeutics. По его словам, при уровне гемоглобина плода около 25-30% функция красных кровяных телец восстанавливается в достаточном количестве, так что у этих пациентов могут быть бессимптомные симптомы.

Команда разработала лекарство под названием FTX-6058, которое имитирует эффект, наблюдаемый у пациентов с наследственной персистенцией фетального гемоглобина, что продемонстрировано в системах анализа человеческих клеток и на моделях мышей. Препарат прикрепляется к белку внутри стволовых клеток костного мозга, которому суждено стать зрелыми эритроцитами, и восстанавливает их экспрессию эмбрионального гемоглобина. «Что действительно важно, так это то, что FTX-6058 активирует фетальный гемоглобин во всех красных кровяных тельцах, панкеллярное распределение», — говорит Ефремов. «Если некоторые красные кровяные тельца не выражают этого, они все равно могут вызывать серп и вызывать симптомы болезни». В прошлом году компания Fulcrum начала фазу 1 испытания безопасности на здоровых взрослых добровольцах после того, как доклинические эксперименты показали повышение уровня гемоглобина плода примерно до 25-30%.