В первом исследовании с использованием полногеномного секвенирования (WGS) для обнаружения редких геномных вариантов, связанных с болезнью Альцгеймера (БА), исследователи идентифицировали 13 таких вариантов (или мутаций). В другом новом открытии это исследование устанавливает новые генетические связи между БА и функцией синапсов, которые представляют собой соединения, передающие информацию между нейронами, и нейропластичностью или способностью нейронов реорганизовывать нейронную сеть мозга. Эти открытия могут помочь в разработке новых методов лечения этого разрушительного неврологического состояния. Исследователи из Массачусетской больницы общего профиля (MGH), Гарвардской школы общественного здравоохранения TH Chan и Медицинского центра Бет Исраэль дьяконесса сообщают об этих результатах в журнале Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association..
За последние четыре десятилетия MGH провела исследование генетического происхождения БА под руководством Рудольфа Танци, доктора философии, заместителя председателя неврологии и директора отделения генетики и исследований старения. Примечательно, что Танци и его коллеги совместно открыли гены, которые вызывают раннее начало (до 60 лет) семейной AD (то есть форму, которая передается в семьях), включая предшественник амилоидного белка (A4) (APP) и гены пресенилина ( PSEN1 и PSEN2). Мутации в этих генах приводят к накоплению амилоидных бляшек в головном мозге, что является признаком БА.
Следующие 30 вариантов гена AD, которые были обнаружены, в первую очередь связаны с хроническим воспалением в головном мозге (или нейровоспалением), что также увеличивает риск этого когнитивного заболевания . Однако потеря синапсов — это неврологическое изменение, которое наиболее тесно коррелирует с тяжестью деменции при болезни Альцгеймера, однако до сих пор не было выявлено четких генетических связей между болезнью и этими жизненно важными связями. «Всегда было удивительно, что полногеномный скрининг не выявил гены Альцгеймера, которые напрямую связаны с синапсами и нейропластичностью», — говорит Танци.
До этой статьи основным инструментом для идентификации генов БА было исследование полногеномных ассоциаций (GWAS). В GWAS геномы многих людей сканируются в поисках общих вариантов генов, которые чаще встречаются у людей с данным заболеванием, таким как AD. Но на сегодняшний день на общие варианты генов, ассоциированных с болезнью Альцгеймера, приходится менее половины наследуемости БА. Стандартный GWAS пропускает редкие варианты генов (встречающиеся менее чем у 1% населения) — проблема, решаемая WGS, который сканирует каждый бит ДНК в геноме.
«Эта статья подводит нас к следующему этапу открытия болезнетворных генов, позволяя нам взглянуть на всю последовательность генома человека и оценить редкие варианты генома, что мы не могли сделать раньше», — говорит Дмитрий Прокопенко, доктор философии. ., Центра здоровья мозга Макканса MGH, который является ведущим автором исследования.
Выявление менее распространенных генных мутаций, повышающих риск БА, важно, потому что они могут содержать важную информацию о биологии заболевания, говорит Танзи. «Редкие варианты генов — это темная материя генома человека», — говорит он, и их очень много: из трех миллиардов пар нуклеотидных оснований, которые образуют полный набор ДНК, у каждого человека есть от 50 до 60 миллионов вариантов гена — и 77% редки.
В своем стремлении найти редкие варианты гена AD, Танзи, Прокопенко и их коллеги выполнили анализ WGS геномов 2247 человек из 605 семей, которые включают нескольких членов, которым был поставлен диагноз AD. Они также проанализировали наборы данных WGS по 1669 несвязанным лицам. В ходе исследования было выявлено 13 ранее неизвестных редких вариантов генов, связанных с БА. Поразительно, что эти варианты генов были связаны с функционированием синапсов, развитием нейронов и нейропластичностью.